铁催化端炔碳锌化反应

       南开大学化学学院朱守非课题组使用三齿氮配体和铁的配合物作为催化剂，实现了端炔高活性、高区域选择性和高立体选择性的烷基锌化反应，得到顺式、反马氏加成的烯基锌化合物。该研究发展的铁催化剂和文献中报道的其它催化剂相比，表现出不同的反应性和选择性，官能团耐受性优异，底物适用范围宽，其中烯基乙炔、烷基乙炔以及官能团化乙炔的碳锌化反应属首次报道。该反应结合C-Zn键易于转化的优势，为多种三取代烯烃的合成提供了高效方法。该成果近期发表于ACS Catal. (2022, 12, 2581–2588)，博士生黄强是文章第一作者。

      烯烃作为基础有机化学品，其合成一直广受关注。虽然人们已经进行了大量研究，发展出了诸如Wittig反应、烯烃复分解反应等经典的烯烃合成方法，但是，迄今高选择性的合成多取代烯烃依然面临着巨大的挑战。结合碳金属键易于转化的优势，近年来，过渡金属催化的炔烃碳金属化反应被发展成为合成多取代烯烃的有效方法，受到越来越多的关注。目前，过渡金属催化的碳锌化反应主要集中于对内炔底物的研究，对于端炔底物碳锌化的反应只有零星的报道，主要是早期非催化的例子，炔烃底物范围较为局限，反应选择性差。端炔的碳锌化反应主要存在以下几点挑战（图1A）：1、端炔C-H键酸性较大，容易与体系中的锌试剂发生C-H键锌化，从而影响反应的化学选择性；2、炔烃底物在反应过程中容易发生多次碳锌化，生成二烯或多烯金属，进而导致炔烃齐聚产物生成；3、锌试剂容易生成自由基，导致反应的立体选择性难以控制。由于上述挑战，过渡金属催化端炔的碳锌化反应进展非常有限。作为研究者课题组在铁催化反应方向的进展，本文首次使用结构明确的三齿菲啰啉亚胺铁配合物或吡啶双亚胺铁配合物作为催化剂，实现了端炔与烷基锌试剂的顺式烷基锌化反应（图1B）。本文所发展的铁催化剂不仅表现出了和文献中已知催化剂不同的反应性和选择性，还首次实现了烯基乙炔、烷基乙炔以及官能团化乙炔的碳锌化反应，为结构新颖的烯基锌的合成提供了有效途径。

图1 催化端炔的烷基锌化反应

       条件实验表明，已报道炔烃碳锌化反应的催化体系在本反应中均未得到理想的结果；双齿氮配体，单膦配体、双膦配体、三齿NNP配体和铁的配合物均不能给出较好的活性和选择性。本组发展的三齿的菲啰啉亚胺配体和铁的配合物催化剂C1给出很高的收率，配体中大位阻的R是不可或缺的（图2）。吡啶双亚胺配体和铁的配合物催化剂C2也表现出较好的活性和选择性（图2）。

图2 本文用到的铁催化剂

         该反应具有很广泛的底物适用范围，对于芳基乙炔、烯基乙炔、烷基乙炔、官能团化乙炔都适用（图3，图4）。该反应有很好的官能团耐受性优异，醚基、胺基、巯基、硅基、酯基、酰基、酰胺基、氰基、砜基、缩醛基、三氟甲基、卤素、呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡啶基都能耐受。除了Et2Zn，Me2Zn、nPr2Zn和nBu2Zn等长链烷基锌试剂都适用于该反应，给出中等或较高的收率。但是该催化体系不适用于大位阻的烷基锌（例如异丙基锌）和苯基锌试剂。

       烯基锌中间体的结构经过1H NMR进行了表征，该中间体可以和Et2Zn发生有机基团的交换。

图3 底物适用范围：芳基乙炔和烷基锌试剂

图4 底物适用范围：烯基乙炔、烷基乙炔和官能团乙炔

       该反应生成的烯基锌是合成三取代烯烃的有用中间体，可通过交叉偶联、加成、取代等转化，合成多种三取代烯烃（图5A）。基于铁催化端炔烷基锌化合成三取代烯烃的方法和传统方法相比，在双键的区域选择性、立体选择性控制方面，以及原料易得性、反应可操作性方面有明显优势（图5B），被成功用于生物活性分子的简洁合成（图5C）。由于该反应具有很好的官能团耐受性，可用于多种复杂药物和天然产物的后期修饰（图5D）。

图5 应用示例

        在实验结果的基础上，结合其它低价铁催化反应的机理，研究者建议了如图6所示的催化循环。首先，在格氏试剂的作用下铁催化剂被还原为低价活性物种，该物种与炔烃配位后，经迁移插入、σ键复分解等步骤生成目标产物，完成催化循环。研究者认为铁催化剂较小的离子半径使得其对配体的位阻改变非常敏感，可以选择性地和烷基锌发生转金属化而不和生成的烯基锌发生转金属化，所以可以表现出很高的化学选择性（烷基锌化和烯基锌化之间的选择性）和区域选择性（马氏加成和反马氏加成之间的选择性）。铁催化剂独特的电子结构使得整个反应的活性非常高，可以在温和条件下快速完成转化，避免了烷基锌底物和端炔质子的交换，这也从另一方面抑制了副反应。

图6 建议机理

       总之，本文使用三齿氮配体和铁的配合物作为催化剂，实现了端炔高活性、高区域选择性和高立体选择性的碳锌化反应，得到顺式，反马氏加成的碳锌化合物。本文发展的铁催化剂和文献中已知催化剂相比，表现出不同的反应性和选择性，官能团耐受性优异，底物适用范围较宽，还首次实现了烯基乙炔、烷基乙炔和官能团化乙炔的碳锌化反应。另外，利用该方法可以同时合成烷基烯基锌和双烯基锌试剂，为结构和官能团多样性有机锌试剂的合成提供了新方法；产物C-Zn键可以通过简单的偶联、加成、取代反应引入多种官能团，为多种三取代烯烃的选择性合成提供了有效方法。铁催化剂在该反应的实现中发挥了关键作用，展示了铁催化的巨大潜力。