铁催化内炔的烯基锌化反应

南开大学化学学院朱守非课题组报道了首例铁催化内炔的烯基锌化反应，该反应具有条件温和、操作简单、底物适用范围广、官能团耐受性优异、活性和选择性高等特点。其中非官能团化内炔的乙烯基锌化反应以及非对称双芳基内炔和双烷基内炔的高区域和立体选择性的碳锌化反应都未见文献报道。该成果近期发表于Chin. J. Chem. 2023, DOI: 10.1002/cjoc.202300356，王伟娜是文章的第一作者。

图1. 铁催化内炔的烯基锌化反应

共轭二烯和共轭多烯具有独特的电子结构，反应性丰富，常被用作关键的合成砌块，广泛应用于药物分子、光学材料以及高分子化学等领域。除此之外，许多天然产物中都含有共轭烯烃的结构单元。因此，共轭二烯和共轭多烯的合成一直广受关注。而具有多取代烯烃结构单元的共轭烯烃的合成非常具有挑战性，主要是由于多取代烯烃的Z/E选择性很难控制。

炔烃的烯基锌化反应是合成共轭二烯和共轭多烯的有效方法，对新生成烯烃的立体和区域选择性控制比较容易进行调控，因此具有独特优势。虽然端炔的烯基锌化反应已经取得很好的结果，但是内炔的烯基锌化反应在底物类型和选择性控制上还存在明显的局限（图2A），亟需发展更为高效和普适的催化剂。

图2. 研究背景与本篇工作

近年来，南开大学朱守非课题组一直致力于铁催化剂的研究，发展了一系列铁催化不饱和烃的氢/碳元素化反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 515; Chem. Sci. 2022, 13, 2721; Chem. Sci. 2022, 13, 7873; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16894; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 4579; Nat. Commun. 2018, 9, 221），作为这一方向的最新进展，他们实现第一例铁催化内炔的烯基锌化反应（图2B）。该反应不仅表现出优异的反应活性（转化数最高达到11500）、立体和区域选择性（> 95:5 E/Z，> 95:5 rr），宽泛的炔烃适用范围（适用于芳基烷基内炔、双芳基内炔、双烷基内炔）以及优异的官能团耐受性（可耐受酯基、甲硫基、酰胺基、氰基等高活性官能团），还首次实现了非官能团内炔的乙烯基锌化反应，以及非对称双烷基内炔和双芳基内炔的高区域和立体选择性碳锌化反应，为合成结构多样的多取代共轭二烯和共轭多烯提供了通用、高效的方法。

图3. 反应条件优化

三齿的菲罗啉-亚胺铁配合物和三齿的吡啶双亚胺的铁配合物在该反应中展现出优异的催化活性，能够以很高的收率和优异的选择性得到目标产物（图3）。其他三齿配体、双齿氮配体、单膦配体和双膦配体给出的结果都不太理想。将催化剂的中心金属铁换为其它金属，反应的活性和选择性都明显降低。

该反应具有很好的底物适用性，对于芳基烷基内炔（图4）、双芳基内炔（图5A）、双烷基内炔（图5B）都能给出很好的结果，取代基的电性和位阻对收率有一定的影响，但是对区域和立体选择性影响不大。该反应具有很好的官能团耐受性，含硅基、氨基、甲硫基、酯基、酰胺基、氰基、砜基、缩醛基、三氟甲基、卤素、羟基等官能团的底物都能顺利发生反应，给出很好的结果。该反应还成功实现了含吡啶的非对称双芳基内炔的导向烯基锌化反应以及非对称双烷基内炔的高区域选择性烯基锌化反应，这两类反应都未见文献报道。

除了乙烯基锌以外，该反应还适用于β-烷基取代乙烯基锌和α-烷基取代乙烯基锌（图5C）。

图4. 芳基烷基内炔的反应结果

图5. 双芳基内炔、双烷基内炔及烯基锌试剂适用范围

该反应的活性很高，转化数高达11500，而且很容易放大至克级规模（图6A）。本文发展的铁催化内炔的烯基锌化反应结合产物中碳锌键容易转化的特点，可高效高选择性地合成含三取代和四取代烯基的共轭二烯，为具有新颖结构共轭烯烃的功能发现提供了新的机遇（图6B）。

图6. 克级规模、高转化数实验和产物转化

总之，朱守非课题组实现了第一例铁催化内炔的烯基锌化反应，该反应条件温和，不仅表现出优异的反应活性和选择性，还具有优异的官能团耐受性和广泛的底物普适性。该反应的产物可以方便地进行多种转化，高效合成了一系列多取代共轭二烯。本文的研究为内炔的烯基锌化提供了新的催化体系，克服了这类反应的底物类型、活性、选择性等方面的局限，并再次证明铁催化剂在有机合成反应中具有很大的潜力。