铁催化联烯区域选择性异常的烯基锌化反应

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联烯是一类重要的不饱和化合物，在有机合成、制药以及材料科学领域受到越来越多的关注。联烯化合物拥有两个互相正交的π键，因此其存在多个反应位点，反应性相较烯烃及炔烃更加丰富。由于联烯中间碳原子s轨道的成分更多，更容易被亲核试剂进攻，因此联烯与金属有机试剂反应时，亲核基团（有机基团）通常加成于更缺电子的中间碳原子上（图 1a）。例如，此前所报道的铑催化端基联烯的芳基锌化反应即遵循这一区域选择性（图 1b）。类似的，文献中报道的其它金属试剂和联烯的加成也基本遵循同样的区域选择性。

南开大学朱守非教授课题组长期致力于铁催化有机合成研究，发展了系列基于邻菲罗啉和环丙烷骨架的配体及其铁配合物催化剂，实现了不饱和烃的氢元素化和碳锌化以及碳碳偶联反应，发现了铁催化剂在这些反应中表现出的不可替代性与催化剂自旋态密切相关，进而提出“自旋响应催化”概念，以期将电子自旋发展成催化反应调控的新维度（Chem. Eur. J. 2024, 30, e202403437; Natl. Sci. Rev. 2024, 11, nwad324; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5051; 2022, 144, 515; 2020, 142, 16894; 2019, 141, 4579; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202402044; 2023, 62, e202315473; 2022, 61, e202208473; Nat. Commun. 2018, 9, 221）。近期，该课题组又发展了一例铁催化联烯烯基锌化反应，得到了有机基团加成于联烯端位碳上的区域选择性异常的产物。利用该方法，作者合成了已知方法难以制备的顺式1,4-二烯基锌试剂及一系列官能团化1,4-二烯化合物，揭示了铁催化剂通过自旋离域活化联烯并逆转其亲电选择性的独特方式，为结构多样性有机锌的合成提供了高效方法（图 1c）。相关成果以“Iron-catalyzed addition to allenes via electrophilicity reversal”为标题发表于Nature Catalysis上（DOI: 10.1038/s41929-025-01293-x），文章第一作者是南开大学博士研究生陈俊佳。

图1 联烯的催化烯基锌化反应

条件实验表明，三齿吡啶双亚胺的铁配合物是该反应的有效催化剂，在温和条件下以很高的收率和优异的区域、立体选择性给出区域选择性异常的产物。对照实验表明，文献中报道的碳锌化反应的催化剂只能给出正常区域选择性的产物，而将铁换为其它金属，只能得到很差的结果。反应对于烷基联烯与芳基联烯均适用，区域选择性（> 95:5 rr）和立体选择性（顺式加成）优异，官能团耐受性好，对于羟基、氰基、酰胺、酯基、羰基、缩醛、亚砜、磺酰基等官能团均能耐受，对于一系列杂芳环联烯，同样能给出较好的结果（图 2）。对于非对称的双取代芳基烷基联烯及双烷基联烯，催化剂也能精准识别取代基之间的微小差异，以较高的收率及优异的区域和立体选择性得到目标产物。作者认为这可能归因于铁离子较小的半径，使得铁上的配体能够更靠近底物，因而能更好地识别底物中微小的位阻差异，从而表现出优异的立体选择性。因较小的离子半径导致选择性更为精准的调控，是铁等 3d 金属催化剂的固有优势。作者还将该反应拓展到一系列取代的烯基锌，无论是取代的链状或环状烯基锌，还是取代的芳基烯基锌，反应均能顺利进行，给出优秀的区域及立体选择性（图 3）。值得一提的是，本文合成的一系列1,4-二烯化合物，绝大部分都未见文献报道，也很难通过其它方法合成。

图2 铁催化单取代及双取代联烯的乙烯基锌化

图3 铁催化联烯和取代烯基锌的烯基锌化

  为了考察该方法的实用性，作者完成了克级规模实验和高转化数实验（转化数，TON值为980）（图 4a），并选用双取代的芳基甲基联烯及单取代的芳基联烯进行了丰富的转化（图 4b 和4c）。该反应生成的1,4-二烯基锌试剂为合成多取代的官能团化1,4-二烯提供了很好的中间体。通过卤代反应，其可以方便地转化为氟、氯、溴、碘取代的1,4-二烯，并且调节NBS的量，可以选择性地得到单溴代及三溴代产物；通过铜盐介导的亲电取代反应，可获得磺酰化1,4-二烯产物；通过Negishi偶联、取代与加成反应，能与各种卤代物及苯甲酰氯、苯甲醛、异氰酸酯进行反应，高效地完成碳碳键的构建。本文合成的官能团化1,4-二烯，绝大部分未见文献报道，也很难通过其它方法合成。

图4 铁催化的联烯乙烯基锌化反应的合成应用

作者通过一系列控制实验对机理进行探索。在对反应体系进行简单的后处理后，可以通过核磁表征确认有机锌产物Zn1的结构（图 5a）。自由基捕获实验表明反应没有经历自由基过程（图 5b）。使用体系适用的苯基烯基锌试剂作为还原剂与催化剂进行当量还原实验，能以100% NMR收率（90%分离收率）得到1,4-二苯基-1,3丁二烯，这表明仅有Fe(0)(表观价态)活性催化剂生成（图 5c），并且通过该方法生成的活性催化剂表现出与原位生成的活性催化剂相同的活性，这说明反应中可能是锌试剂将铁催化剂还原成零价铁活性物种参与反应。根据文献的方法制得的零价铁活性催化剂（¹H NMR确认）可以成功地催化该反应（图 5d），这更进一步确认了反应由零价铁催化启动。

DFT计算结果表明，由于位阻作用，铁与联烯外侧双键配位的中间体能量最低（图 5e）。进一步分析表明，零价铁与联烯配位后将通过反馈π键将铁上电子部分转移到联烯上（图 5e），通过自旋离域对配位双键进行活化。此时双键键长由1.30Å拉长至1.38Å，并且Fe-C²键键长短于Fe-C¹键（图 5f），说明Fe(0)的配位对C²的影响更大，Fe上电子更多地给到C²上，这可能使得C¹、C²亲电性发生反转，即C¹的亲电性更强，更容易发生亲核反应。对上述中间体亲电位点的福井函数f ⁺分析表明（图 5g），与铁配位后联烯的亲电位点确实发生了逆转。C¹的f _A⁺数值（0.0348, S = 0和0.0451, S = 1）大于C²的f _A⁺数值（0.0219, S = 0和0.0149, S = 1），表明C¹更容易发生亲核反应。因此该中间体在与乙烯基锌进行复分解时乙烯基倾向于转移到C¹，这也是反应区域选择性的由来。

结合文献及前面的实验结果，作者提出了可能的反应机理（图 5h）。首先二价铁催化剂被乙烯基锌还原生成零价铁活性物种I，其与联烯进行配位，生成铁杂三元环中间体II。随后中间体II的内侧双键与锌的3d空轨道配位，帮助乙烯基锌靠近并与该中间体发生σ复分解反应，乙烯基转移到铁中心，锌加成于联烯中间碳上，然后经还原消除生成产物，再经过配体交换生成中间体I，完成整个催化循环。

图5 机理研究

  总而言之，朱守非教授课题组首次实现了铁催化的高区域选择性和立体选择性的的联烯烯基锌化反应，得到了区域选择性异常的1,4-二烯基锌产物。由该方法得到的1,4-二烯基锌产物能够很方便地进行转化，合成一系列其他方法难以合成的官能团化1,4-二烯。机理研究表明，强供电子性的Fe(0)在配位后可以对双键进行活化，并且自旋离域使得配位原子的亲电性发生逆转。该研究拓展了铁催化反应类型，深化了开壳层催化剂自旋效应的理解，为1,4-二烯类化合物的合成提供了有效方法。