Research: Iron-catalyzed alkyne alkylzincation affected by counterions

研究进展：抗衡离子促进的铁催化炔烃烷基锌化反应

金属配合物催化剂通常由配体、中心金属和抗衡离子三部分组成，其研究主要集中在配体和中心金属上，而抗衡离子受到的关注相对较少。越来越多的研究表明，抗衡离子对一些反应的活性和选择性有显著影响，合理利用阴离子来提高催化反应活性或拓展催化反应类型具有重要意义。

炔烃的碳锌化反应已成为合成立体专一的多取代烯烃的有效方法，然而在炔烃和有机锌试剂方面存在明显局限。例如，末端炔烃的甲基锌化反应仅有一例报道，对苯乙炔的反应产率中等（图1a），而烷基末端炔烃和非活化内炔烃的甲基锌化反应此前未见成功报道（图 1b）；非活化内炔烃的烷基锌化反应也仅有一例报道，且存在催化剂负载量高、底物和锌试剂适用范围有限等问题。另外，此前报道的大多数碳锌化反应催化效率较低，这也阻碍了它们的实际应用。

南开大学朱守非教授课题组长期致力于铁催化有机合成研究，发展了一系列基于邻菲罗啉和环丙烷骨架的配体及其铁配合物催化剂，实现了不饱和烃的氢元素化和碳锌化以及碳碳偶联反应，发现了铁催化剂在这些反应中表现出的不可替代性与催化剂自旋态密切相关，进而提出“自旋响应催化”概念，以期将电子自旋发展成催化反应调控的新维度（Nat. Catal. 2025, 8, 178; Natl. Sci. Rev. 2024, 11, nwad324; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 15545; 2024, 146, 5051; 2022, 144, 515; 2020, 142, 16894; 2019, 141, 4579; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202402044; 2023, 62, e202315473; Nat. Commun. 2018, 9, 221; CCS Chem. 2025, doi:10.31635/ccschem.025.202405338; 2024, 6, 537; ACS Catal. 2022, 12, 2581; Chem. Sci. 2022, 13, 2721; 2022, 13, 7873; Org. Lett. 2023, 25, 5646; Chin. J. Chem. 2023, 41, 3547; Chem. Eur. J. 2024, 30, e202403437）。作为该方向上的最新研究进展，本研究发现弱配位阴离子添加剂四(3,5-双三氟甲基苯基)硼酸钠（NaBAr^F₄）能显著提高吡啶二亚胺(PDI)-FeCl₂催化炔烃烷基锌化反应的效率，克服了已有催化体系的局限，对于端炔和内炔的反应均表现出优异的活性（转化数最高达 32,900，是迄今为止铁催化碳-碳键形成反应的最高纪录）、区域选择性（大部分反应 > 95:5）和立体选择性（大部分反应 > 95:5），为多取代烯烃的合成提供了新方法，并被成功用于多种生物活性分子或其中间体的高效合成（图 1c）。机理研究表明，阳离子型 Fe(II) 物种是活性催化物种，大位阻非配位阴离子提升了配位不饱和的活性铁催化剂的稳定性，使反应成功的关键。

相关成果近期发表于《Nature Communications》（2025, 16, 7161; DOI: 10.1038/s41467-025-62460-z），博士生李潞杰为第一作者，朱守非教授为通讯作者。

图1. 铁催化炔烃烷基锌化反应研究

甲基化反应在生物活性分子的合成中应用广泛，然而，炔烃的甲基锌化反应仍没有有效的催化体系。PDI-FeCl₂配合物催化剂在添加NaBAr^F₄时，能有效促进烷基端炔与二甲基锌的反应，而此前文献中报道的用于碳锌化反应的催化剂在该反应中均不能给出目标产物（表 1）。

表1. 铁催化甲基锌化反应的条件优化

对铁催化其他类型的炔烃和烷基锌试剂的反应，NaBAr^F₄都发挥了关键作用，显著提高了产率（图 2）。

图2. 铁催化甲基锌化反应中的抗衡离子效应

铁催化末端炔烃甲基锌化反应适用于芳基、烯基和烷基取代的末端炔烃，给出良好的收率和选择性（图 3）。

图3. 铁催化甲基锌化反应的底物范围

该催化体系也适用于非活化内炔烃（芳基烷基内炔、双烷基内炔和双芳基内炔）的烷基锌化反应（图 4）。炔烃取代基的电性和位阻对反应的收率和选择性影响不大。除二乙基锌外，其他烷基锌试剂，包括二甲基锌、正丁基锌试剂、原位制备的长链烷基锌试剂、远程官能化的烷基锌试剂，都能顺利反应，给出令人满意的结果。

图4. 铁催化内炔烷基锌化反应的底物范围

该铁催化剂体系具有很高地稳定性，在克级规模的苯基甲基内炔的乙基锌化反应中，转化数达到 32,900，且能很好地保持区域和立体选择性，因此在大规模应用方面具有很好的潜力（图5a）。该方法得到的三取代乙烯基锌试剂也可以发生丰富的转化，通过一锅转化反应，合成一系列立体选择性专一的四取代烯烃（图 5b）。

图5. 铁催化炔烃烷基锌化高转化数实验与产物转化

该方法在生物活性分子合成中有很好的应用潜力。通过该方法，可以从简单的芳基端炔出发，合成一系列有用的甲基取代反式烯烃化合物（图 6a），包括d₁-反式茴香脑、d₁-反式甲基异丁香酚、d₁-多球壳菌素前体和d₁-反式异黄樟素。以硅基保护的炔丙醇为起始原料，以铁催化的甲基锌化反应为关键步，可方便地构筑天然产物naucleamides E、(+)-cornexistin和mavacuran的关键中间体（图 6b，6c）。与文献方法相比，本文发展的方法在产率和步骤等方面具有优势。

图6. 铁催化炔烃甲基锌化的合成应用

将催化剂前体与 NaBAr^F₄在氟苯中反应时，铁上的 Cl⁻并未被 [BAr^F₄]⁻交换。只有当其和二乙基锌试剂作用后才可以得到相应的阳离子铁络合物，其与THF配位形成的配合物经X射线单晶衍射表征，铁中心的价态为二价（图 7a）。上述铁配合物可催化炔烃的烷基锌化，因此可能时真正的活性催化剂（图 7a）。[BAr^F₄]⁻修饰的二价铁甲基物种（图 7c）在内炔烃的甲基锌化反应中表现出很高的催化活性（图 7d），也可以和炔烃发生化学当量的插入反应，以76%的收率生成甲基化产物（图 7e），进一步确证了Fe(II)配合物是活性催化物种。

图7. 机理实验

根据上面的控制实验，推测反应经过如下催化循环（图 8a）：在锌试剂和NaBAr^F₄的协助下，催化剂前体转化为阳离子PDI-Fe(II)-Cl物种int1，int1 与NaBAr^F₄和二甲基锌反应生成PDI-Fe(II)-Me物种 int2，进而与炔烃配位生成中间体 int3，再经历迁移插入（TS1）生成烯基铁中间体int4，最后通过σ-键复分解与二甲基锌发生转金属化，生成烯基锌产物，同时与炔烃配位再生 int3完成催化循环。密度泛函理论计算表明，迁移插入步骤（int3 到 TS1）是不可逆的，通过从五重态到三重态的自旋交叉来降低反应的活化能（图 8b）。

图8. 可能的催化循环和DFT计算

总之，朱守非课题组利用含大位阻弱配位阴离子 [BAr^F₄]⁻的铁配合物催化剂，高效地实现了文献中尚未很好解决的末端炔烃和内炔烃的烷基锌化反应。这些反应具有广泛的底物范围，给出高收率和优异的区域选择性和立体选择性，为多取代烯烃的合成提供了一种有效方法，并被成功合成多种生物活性分子及其关键中间体，提高了合成效率。该研究拓展了铁催化反应的类型，展示了铁催化剂不可替代的反应性，深化了对阴离子效应的理解。