Research: Iron-Catalyzed Transfer Hydroalumination of Alkynes

铁催化炔烃转移氢铝化反应研究

金属有机试剂已成为现代合成化学不可或缺的工具，其中有机锂与有机镁试剂是应用最广泛的主族金属试剂。然而，以地壳丰度最高的金属铝为基础的有机铝化合物，虽具有巨大的开发潜力，仍是一类尚未被充分探索的金属试剂。有机铝试剂高效合成方法很少，严重制约了其结构多样性和实际应用。炔烃的转移氢铝化反应为烯基铝提供了一种有前景的合成策略，但通常存在炔烃铝化、偕二氢铝化、碳铝化及环铝化等竞争副反应，其区域与立体控制控制充满挑战。

近年来，南开大学朱守非课题组一直致力于铁等开壳层催化剂促进的有机合成反应研究，发展了系列基于邻菲罗啉和环丙烷骨架的配体及其铁和钴配合物催化剂，实现了不饱和烃的氢元素化、碳锌化以及碳碳偶联反应，发现了开壳层铁和钴催化剂在这些反应中表现出的不可替代性与催化剂电子自旋态密切相关，进而提出“自旋响应催化”概念，以期将电子自旋发展成催化反应调控的新维度（Nat. Catal. 2025, 8, 178; Natl. Sci. Rev. 2024, 11, nwad324; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5051; 2022, 144, 515; 2020, 142, 16894; 2019, 141, 4579; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202402044; 2023, 62, e202315473; Nat. Commun. 2018, 9, 221; CCS Chem. 2025, doi:10.31635/ccschem.025.202405338; 2024, 6, 537; ACS Catal. 2022, 12, 2581; Chem. Sci. 2022, 13, 2721; 2022, 13, 7873; Org. Lett. 2023, 25, 5646; Chin. J. Chem. 2023, 41, 3547; Chem. Eur. J. 2024, 30, e202403437）。作为该方向上的最新研究进展，本工作报道了首例铁催化炔烃转移氢铝化反应。使用商业可得的三乙基铝作为氢化铝化试剂，结构明确的2,9-二芳基-1,10-邻菲罗啉或6,6'-二芳基-2,2'-联吡啶和铁的配合物为催化剂，以优异的化学、区域和立体选择性实现了芳基端炔、烷基端炔和芳基烷基内炔的转移氢化铝化反应。末端炔烃的转移氢化铝化反应的区域选择性可通过改变邻菲罗啉配体上的2,9-芳基取代基来精准调控，并且获得文献中未见记载的顺式-α-加成选择性。对于芳基烷基内炔，反应给出了未见文献报道的顺式-β-加成选择性转移氢铝化产物，这是其它已知催化氢铝化反应体系都无法实现的选择性。机理研究表明，该反应可能由开壳层的Fe(I)催化剂启动，经历了配体到配体的协同氢转移机理。这项工作不仅拓宽了转移氢化铝化反应的范围，还丰富了有机铝化合物的合成方法和结构多样性，突显了铁催化剂在有机金属试剂开发中的巨大潜力。

相关成果发表于J. Am. Chem Soc.（https://doi.org/10.1021/jacs.5c02158），李文涛博士是文章的第一作者，朱守非教授是文章的通讯作者。

图1. 铁催化炔烃转移氢铝化反应研究

作者首先选择2-(戊-4-炔基)萘1aa作为模型底物，使用商品化三乙基铝作为转移氢铝化试剂，对比评价了多种催化剂。发现2,9-二芳基-1,10-邻菲罗啉配体的铁配合物不仅能高效催化上述端炔的转移氢铝化反应，还可以通过调节配体2,9-位的芳基取代基实现反应区域选择性的逆转。具体而言，铁配合物C1a能实现优异的顺式-α-选择性，而铁配合物C1b则可以实现高顺式-β-选择性的转移氢铝化（图2）。在相同的反应条件下，其它用于炔烃转移氢铝化反应和氢铝化反应的过渡金属催化剂的活性和选择性都明显不如铁催化剂。

图2. 铁催化端炔转移氢铝化反应的条件优化

在最优的反应条件下，作者评价了铁催化端炔顺式-α-选择性转移氢铝化反应的底物适用范围（图3）。以配合物C1a作为催化剂，各种脂肪端炔均能以高产率和优异的顺式-α-选择性得到目标产物。该方法对脂肪链上的多种官能团（包括芳基、杂芳基（2-呋喃基和2-噻吩基）、氯、醚及硫醚）均表现出良好的耐受性。硫取代端炔、芳香端炔、二茂铁乙炔等也能顺利发生反应，并给出优异的区域选择性。

图3. 铁催化端炔顺式-α-选择性转移氢铝化反应的底物适用范围

使用C1b作为催化剂，多种端炔的顺式-β-选择性转移氢铝化反应都能顺利进行，以高收率和优异的顺式-β-选择性得到目标产物（图4）。与顺式-α-选择性体系类似，该方法对脂肪链上的芳基和杂芳基取代基均表现出良好的耐受性。硫取代的烷基端炔、共轭烯炔、芳基取代的端炔也能顺利发生反应，并以良好的产率和优异的区域、立体选择性得到目标产物。

图4. 铁催化端炔顺式-β-选择性转移氢铝化反应的底物适用范围

作者以4-苯基苯丙炔作为模型底物，优化了铁催化内炔转移氢铝化反应的条件（图5）。研究表明，铁催化剂C1c是能以几乎定量的收率和90%的顺式-β-选择性生成转移氢铝化产物，联吡啶配体修饰的铁配合物C2a和C2b则能够给出更高的区域选择性。在相同条件下，文献中报道的其他炔烃氢铝化和转移氢铝化反应的催化剂给出的结果明显不如铁催化剂，再次展现了铁催化剂在这类反应中的独特优势。值得一提的是，非对称内炔的顺式-β-氢铝化加成（无论是直接氢铝化，还是转移氢铝化）在文献中均未见报道。

作者进而评价了铁催化内炔转移氢铝化的底物适用范围（图5）。炔烃芳环取代基的电子与空间位阻对反应结果影响较小，所有底物都能取得高的收率和优异的顺式-β-选择性。含稠芳环（2-萘基）、杂芳环（5-苯并呋喃基）和二茂铁基的内炔与模型反应效果相当。该催化体系也适用于共轭烯炔的转移氢铝化。将内炔的甲基取代基换为长链烷基时，区域选择性略有下降。此外，使用2,9-二芳基-1,10-邻菲咯啉铁催化剂，还实现了双烷基炔烃的顺式转移氢铝化反应。

图5. 铁催化非对称内炔顺式-β-选择性转移氢铝化反应

该反应能够放大量到克级规模而保持理想的反应结果，烯基铝产物可以发生丰富的转化合成多种三取代烯烃（图6）。

图6. 铁催化炔烃转移氢铝化的克级规模实验和产物转化

作者对反应机理进行了初步研究（图7）。Fe(0)配合物CA1b在标准条件下不能催化端炔1aa的转移氢铝化，而是生成了环化三聚反应的副产物，表明Fe(0)可能不是活性催化物种。在模型反应中加入1,1-二苯基乙烯作为自由基捕获剂不会影响反应结果，表明反应可能不是经历自由基的途径。将铁催化剂前体C1b与三乙基铝在室温下反应得到一种暗紫色粉末C1b-Al（图8）。C1b-Al的²⁷Al NMR谱在70.16 ppm处出现了一个新的铝信号，ICP-OES分析表明Fe/Al接近1:1，穆斯堡尔谱分析表明样品存在两种铁配合物（比例为1:1），其中一种可能为四重态Fe(I)物种，另一种可能为Fe(II)物种。C1b-Al能够催化炔烃的转移氢铝化反应，表明其中的Fe(I)物种可能为活性催化剂。

图7. 机理实验

基于上述实验结果和文献，作者提出了非对称内炔烃顺式-β-转移氢铝化反应的催化循环（图8）：Fe(II)配合物C2a与三乙基铝反应生成乙基桥联铁-铝配合物C1b-Al，随后生成活性乙基铁中间体Int-I；Int-I与内炔烃1cb配位形成铁杂环炔中间体Int-II，经分子内配体到配体的β-H转移生成乙烯配位的烯基铁中间体Int-III，最终通过σ-复分解及金属转移反应生成烯基铝产物4cb'并再生Int-I，完成催化循环。针对氢转移这一区域选择性决定步骤的DFT计算表明，β-选择性过渡态（²TS-β，双重态）能量较α-选择性过渡态（⁴TS-α，四重态）低1.9 kcal/mol，理论计算β/α产物比为96:4，与实验结果93:7高度吻合。配体空间效应分析揭示，使用大位阻配体C2a时，β-选择性的轨道重叠更优，从而降低能量，解释了区域选择性的来源。

图8. 可能的催化循环和DFT分析

总之，本文报道了一例高效的铁催化炔烃的转移氢化铝化反应，该反应具有产率高、化学选择性、立体选择性和区域选择性优异、操作简便、反应条件温和以及官能团耐受性广等特点。该方法能够以市售的三乙基铝和容易获得的炔烃为原料，高效制备出多种以前其他方法无法制备的烯基铝试剂。带有2,9-芳基邻菲罗啉配体的铁催化剂能够实现端炔的区域发散性转移氢化铝化反应，而6,6'-二芳基-2,2'-联吡啶配体修饰的铁催化剂能够促进简单不对称内炔的顺式-β-选择性转移氢化铝化反应。这项工作不仅拓宽了有机铝试剂的应用范围，还为发展铁催化反应提供了有价值的借鉴。