Research: Iron-Catalyzed Chemodivergent Sequential Reactions of Alkynes and Organozinc Reagents
南开大学朱守非团队揭示铁催化中的“蝴蝶效应”： 一个甲基之差，何以改变反应路径？
导读
在酶催化中，一个远离活性中心的氨基酸残基发生变化，便可能改变底物结合方式、过渡态稳定性乃至整个反应路径。相比之下，小分子催化剂通常需要经历显著的配体重构，甚至更换金属中心，才能实现类似的选择性切换。近日，南开大学朱守非教授团队发展了铁催化脂肪族端炔与二烷基锌试剂的化学发散性串联反应。研究发现，在二亚胺吡啶（PDI）三齿钳形配体中，仅将亚胺碳位的甲基取代变为氢取代，即可使同一组底物在两条不同反应路径之间发生完全分流，分别构建两类结构不同的多取代1,3-二烯基锌试剂。机理研究揭示了开放壳层铁催化剂中密集分布的自旋态势能面对微小配体扰动的放大作用，为丰产金属催化剂的精细选择性调控提供了新思路。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.6c05428。
1、研究背景
在酶催化中，通过定向进化等技术，突变单个或少数氨基酸残基即可显著提升催化活性甚至完全改变反应路径，其中许多突变的残基甚至不在活性口袋内（图 1A）。这凸显了酶体系在精细分子调控中的非凡效率——一种可被称为“催化剂蝴蝶效应”的现象。相比之下，尽管化学家已通过配体调控实现了众多发散性选择性的实例，但这种控制通常需要对配体进行大幅结构改造，甚至使用完全不同的催化剂体系才能实现不同的选择性（图 1B）。酶与小分子催化剂在选择性调控上的差距可能源于：酶具有高度有序的三维结构和高度特异性的活性空腔。即使微小的氨基酸替换也能引发级联的空间和电子效应，导致反应性的显著变化。小分子催化剂结构相对简单，局部修饰对活性位点的电子或空间环境影响有限，难以产生类似的“蝴蝶效应”。在多组分反应中实现选择性控制更为困难，因为涉及多个化学键的同时形成与断裂，需要精确控制每一步的化学选择性、区域选择性和立体选择性，并进一步实现发散性结果——迄今仅有少数成功实例。
南开大学朱守非教授课题组长期开展开壳层铁系金属催化有机合成和自旋效应研究。发展了系列基于2,9-二芳基取代的邻菲罗啉和环丙烷配体的原创铁系金属催化剂，发现了系列不饱和烃的碳锌化（Nat. Catal. 2025, 8, 178; J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 9698; 2025, 16, 9804; 2022, 144, 515; Nat. Commun. 2025, 16, 7161; ACS Catal. 2022, 12, 2581）、氢铝化（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 15545; Chem. Sci. 2022, 13, 7873）、硅氢化（Natl. Sci. Rev. 2024, 11, nwad324; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16894; 2019, 141, 4579; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202402044; 2023, e202315473; Nat. Commun. 2018, 9, 221; CCS Chem. 2026, 8, 2363; 2025, 7, 3421; Chem. Sci. 2022, 13, 2721）、硼氢化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208473）、交叉偶联（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5051; Nat. Commun. 2025, 16, 9804.）等新反应，发现在这些反应中开壳层铁系金属催化剂在选择性控制上优势明显，其中催化剂的自旋态对反应性和选择性的实现都具有重要影响（Natl. Sci. Rev. 2024, 11, nwad324; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202402044; CCS Chem. 2026, 8, 2363; 2025, 7, 3421. For review: Chem. Eur. J. 2024, 30, e202403437; Sci. Sin. Chim. 2026, 10.1360/SSC-2026-0112）。通过这些研究，他们意识到铁催化剂具有丰富的电子自旋态，能够产生密集分布的势能面，这为在小分子体系中产生“催化剂蝴蝶效应”提供了独特机遇。
2、反应发现与拓展
在研究铁催化脂肪族端炔烷基锌化反应时，团队意外发现，端炔与二乙基锌在PDI铁催化剂作用下，并未主要停留在预期的单次乙基锌化阶段，而是进一步经历连续转化，生成两类此前难以获得的共轭二烯基锌试剂（图 1C）。值得注意的是，这两类串联反应均为全新转化。此前，有机金属试剂与不饱和烃的加成反应虽有显著进展，但相关的多组分反应仅有一例报道——即格氏试剂与芳基内炔的二聚碳镁化反应合成共轭二烯基镁。
更引人注目的，化学选择性完全由PDI配体上的单取代基决定：
· 当亚胺碳上的取代基为甲基时，反应主要生成二聚/氢锌化产物。
· 当亚胺碳上的取代基为氢时，反应反而生成二聚/碳锌化产物。
该取代基变化不改变配位原子、配体骨架或催化口袋，分子量仅改变6%，却导致两种结构相似的催化剂之间化学选择性的完全反转。其他3d金属（Co、Ni、Mn、Cu）配合相同配体时未能表现出相同反应性。这类现象在化学催化中极为罕见，表明开壳层铁催化剂确实可以像酶一样展现出惊人的“催化剂蝴蝶效应”。
图 1. 铁催化中的“蝴蝶效应”
两类反应均展现出较好的底物适用范围。在C1催化下，多种脂肪族端炔可与Et2Zn经二聚/氢锌化路径顺利反应，得到1,3-二烯基锌产物2a–2z（图 2）。对于经O或S原子连接的芳基取代端炔，芳环邻、间、对位带有甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基等给电子基，或氟、氯、溴等吸电子基时，均可获得中等至良好的收率，并表现出优异的区域和立体选择性；其中，2a的E构型经单晶X射线衍射确证。含O连接苄基或单萜骨架的底物同样适用；对于经碳链连接的脂肪族端炔，末端带有对甲氧基苯基、苯基、2-呋喃基或2-噻吩基时，也能以中等至良好收率得到相应产物。该体系对呋喃、噻吩、缩醛、硅基、四氢吡喃基、卤素、酰胺、胺及磺酰基等官能团均具有良好兼容性，1-癸炔、环己基乙炔和环丙基乙炔等简单底物亦可顺利转化。需要指出的是，叔丁基取代端炔和芳基乙炔未能给出预期的二聚/氢锌化产物，而主要形成乙基锌化副产物，表明该反应对底物空间位阻较为敏感。
在C4催化下，多种末端炔烃可经二聚/碳锌化路径转化为1,3-二烯基锌产物3a–3H，且整体表现出更为广泛的适用范围（图 3）。对于含O、S或C连接单元的芳基取代脂肪族端炔，芳环上给电子或吸电子取代基对反应影响较小，产物3a–3m均可在72%–93%的收率下获得，区域选择性均大于95:5，立体选择性为86:14至大于95:5（Z,E/E,E）；其中，Z,E-3a的构型经NOE实验和X射线晶体学分析确认。2-萘基、2-噻吩基和2-呋喃基取代底物可分别得到3n–3p，区域选择性均大于95:5，立体选择性不低于92:8；1-癸炔、环己基乙炔和环丙基乙炔等简单底物也可顺利反应，区域选择性均大于95:5。卤素、四氢吡喃基、单萜、磺酰基、胺、缩醛、环氧及酰胺等官能团均可耐受；除Et2Zn外，Pr2Zn、Bu2Zn、二戊基锌和双(戊-4-烯-1-基)锌同样适用，可得到3E–3H，立体选择性为91:9–93:7（Z,E/E,E）。Me₂Zn亦可参与反应，但仅得到25%收率的3D。与C1体系相似，叔丁基取代端炔和芳基乙炔在该条件下也未能获得目标二聚/碳锌化产物。
图 2. 底物范围（C1作催化剂）
图 3. 底物范围（C1作催化剂）
该工作合成的1,3-二烯基锌试剂代表了一类新型有机锌化合物，C(sp2)—Zn键的多功能反应性使其在构建多取代1,3-共轭二烯方面具有巨大潜力。以1a为模型底物，研究者探索了原位生成的1,3-二烯基锌中间体的一系列一锅法转化（图 4）：C(sp2)‒Zn键可在同一体系中继续参与氧化偶联、Negishi偶联、炔基化、烯丙基化、醛加成和碘化等转化，进而快速获得一系列不同取代模式的多取代共轭二烯。这些转化展示了该方法的合成实用性，为多取代共轭二烯的多样性合成提供了便捷平台。
图 4. 产物转化
3、机理研究
为何一个并不直接参与配位的甲基，会使反应路径发生如此显著的改变？围绕这一问题，团队开展了系统的机理研究。他们首先从C1与二乙基锌的反应中分离并表征了Fe-Zn双金属配合物Int-1；单晶X射线衍射、零场57Fe穆斯堡尔谱与DFT计算共同表明，该物种具有开壳层Fe(II)电子结构。进一步的化学计量实验和氘代实验支持体系中存在活性Fe‒H物种，后者很可能由Fe‒Et中间体经β-H消除形成（图 5A）。
基于机理实验，他们提出两种反应路径均通过共同的Fe-Et中间体：
· 若Fe‒Et物种经β-H消除与炔烃发生氢转移 → 二聚/氢锌化产物。
· 若Fe‒Et物种经迁移插入与炔烃反应 → 二聚/碳锌化产物。
DFT计算表明（图 5B），C1和C4催化体系的化学选择性并非简单由Fe–Et中间体中β-H消除与第一次乙基迁移插入之间的直接竞争所决定。对于两种催化剂，乙基迁移插入的能垒均为15.0–16.6 kcal/mol，明显低于氢转移过程，说明反应初始阶段更倾向于形成乙基迁移插入产物，真正决定反应分流的是后续中间体的演化及第二次迁移插入过程。以C1体系为例，Fe–Et物种Me-4int1可经乙基迁移插入形成Me-6int2b，但该中间体进一步发生第二次迁移插入需要克服较高能垒，因而在动力学上并不占优；同时，Me-6int2b还可与二乙基锌发生转金属化，再生Me-4int1。由此，在C1催化下，二聚化/氢锌化路径的总体能垒为21.8 kcal/mol，略低于二聚化/碳锌化路径的22.3 kcal/mol，与实验中2a为主产物的结果一致。相比之下，C4体系中两条路径的能量排序发生反转：二聚化/碳锌化路径的总体能垒为20.6 kcal/mol，低于二聚化/氢锌化路径的21.5 kcal/mol，从而选择性生成3a。
为进一步理解甲基/氢取代为何能够造成这一细微而关键的能量差异，他们比较了第二次迁移插入的关键过渡态Me-6ts2b和H-6ts2b（图 5C）。结果显示，在Me-6ts2b中，N-芳基与亚胺平面之间的二面角为71.1°；而在H-6ts2b中，该角度减小至61.9°，表明氢取代体系能够为迁移插入提供更具柔性的局部反应空间。其根源在于，亚胺碳位的甲基会对N-芳基片段的旋转产生更强的空间限制，而氢取代则允许该片段进行更充分的构型调节。扭曲—相互作用分析进一步印证了这一结论：从相应Fe–Et中间体到关键过渡态的构型畸变能，Me-4int1→Me-6ts2b为46.9 kcal/mol，比H-4int1→H-6ts2b的45.6 kcal/mol高1.3 kcal/mol。这一看似微小的畸变能差异，正是两种催化剂在第二次迁移插入步骤中呈现不同反应性的主要结构来源。
更具启发性的是，两种催化剂在关键迁移插入过程中表现出明确的自旋态依赖性：第一次迁移插入主要在四重态势能面上进行，而决定反应路径分流的第二次迁移插入则更有利于在六重态势能面上发生（图 5D）。以C1体系为例，若第二次迁移插入沿四重态路径进行，过渡态Me-4ts2b中一根Fe–N键需显著拉长至2.645 Å，表明亚胺配位点发生部分解离；这是因为第二次迁移插入涉及体积更大的反应中间体，三齿配位状态下的反应空间难以满足其构型需求，因而不得不付出较高的配位键削弱与构型畸变代价。相反，在六重态势能面上，较高自旋态带来更长的Fe–N键距和更开放的配位环境，无需额外解离Fe–N键即可容纳反应底物，使第二次迁移插入更为有利。尽管C1与C4的取代基变化并未改变催化剂的整体自旋态，但甲基与氢取代所引入的微小空间和能量扰动，能够在开放壳层铁催化剂密集分布的多自旋态势能面中被显著放大，最终导致两条反应路径的化学选择性完全反转。这正是本工作所揭示的铁催化“蝴蝶效应”的本质。
图 5. 机理研究
4、总结
本研究发展了两类铁催化脂肪族端炔与二烷基锌试剂的三组分化学发散性串联反应：在C1催化剂作用下，反应经二聚/氢锌化路径选择性构建一类1,3-二烯基锌试剂；而仅将PDI配体亚胺碳位的甲基取代变为氢取代后，C4催化剂则将反应导向二聚/碳锌化路径，生成另一类区域和立体构型均不同的1,3-二烯基锌试剂。两种催化剂的配位原子及配体主体骨架保持一致，分子量差异仅约6%，却实现了反应化学选择性的完全反转。
该方法以简单易得的脂肪族端炔和二烷基锌试剂为原料，具有良好的底物适用性与官能团兼容性，可耐受卤素、缩醛、酰胺、胺、磺酰基、环氧等多种官能团，并可通过改变二烷基锌试剂调控产物中的烷基片段。原位生成的二烯基锌中间体还可进一步参与Negishi偶联、炔基化、烯丙基化、醛加成及碘化等多种转化，为多取代共轭二烯的模块化和多样性合成提供了新的平台。机理研究中，他们分离并表征了Fe–Zn双金属中间体，结合氘代实验、穆斯堡尔谱与DFT计算，揭示了活性Fe–H物种、关键第二次迁移插入以及自旋态转变在选择性控制中的作用。该工作不仅拓展了有机锌试剂参与串联反应的合成边界，也进一步说明，开壳层铁催化剂可以通过多条相互接近的自旋态势能面，放大远端配体取代引发的微小空间与能量扰动，实现反应性与选择性突破；研究团队将其概括为铁催化中的“催化剂蝴蝶效应”。
5、论文信息
Tao Cai†（蔡涛）, Peng He†（何鹏）, Shen-Ao Xie（解申奥）, Ling-Zhi Sun（孙凌志）, Lu-Jie Li（李潞杰）, Yu-Yu Li（李玉玉）, and Shou-Fei Zhu*（朱守非）（†这些作者贡献相同）
Iron-Catalyzed Chemodivergent Sequential Reactions of Alkynes and Organozinc Reagents
Journal of the American Chemical Society, 2026, DOI: 10.1021/jacs.6c05428
