Research: Copper Catalyzed Asymmetric B-H Insertion of α-Alkynyl-α-Silyl Carbenes for the Synthesis of Chiral Propargylic gem-Silylboranes
铜催化炔基硅基卡宾的不对称硼氢键插入合成手性炔丙基偕硅硼化合物
摘要：
手性偕硅硼化合物是有机合成中重要的偕双金属试剂，可利用硼基与硅基反应性的差异选择性转化，在复杂结构手性分子构筑中有着重要价值。然而，从结构类型来看，现有的手性偕硅硼多局限于烷基、（杂）芳基和烯基取代化合物，炔基取代的手性偕硅硼化合物尚未见报道。近日，南开大学朱守非/黄明耀研究团队采用Cu(I)/手性双噁唑啉催化体系，实现α-炔基硅基卡宾对B–H键的不对称插入，合成了一系列结构新颖的手性炔丙基偕硅硼化合物，丰富了该类试剂的结构类型。该反应条件温和、官能团耐受性好，产物可进行多样化学转化，应用潜力良好。机理实验与理论计算表明，反应经卡宾对B–H键的协同插入过程，且该步骤可能为决速步；配体茚环和底物硅基的位阻对Re面的协同屏蔽作用是对映选择性的主要来源，而硼烷加合物中吡啶环与配体茚环间的π–π相互作用能够进一步提高对映选择性。本研究为手性炔丙基偕硅硼化合物的合成提供了有效方法，拓展了手性有机偕硅硼化合物的结构多样性与合成应用前景。
研究背景：
手性偕双金属试剂是重要的有机合成中间体，通过两个碳–金属键的次第正交转化，可立体特异性构建C–C键或C–杂原子键，快速提升手性分子的多样性与复杂度。相较常规锂、镁、铝、锌双金属化合物，手性偕硅硼化合物稳定性较高、官能团相容性好、反应性丰富；且C–B键与C–Si键反应活性不同，可选择性转化并可控保留硅基或硼基，有利于构筑结构复杂的手性化合物，其合成近期受到越来越多关注（Scheme 1A）。Aggarwal等以及Xu、Wang等发展的基于氨基甲酸酯或氯代物的不对称锂化/硅硼化反应是经典方法；此外，多种催化不对称策略相继发展，包括官能团烯烃的不对称加成、二硼甲基硅烷的不对称偶联、卡宾对B–H键的不对称插入等。然而，现有报道的结构类型仅局限于烷基、（杂）芳基和烯基取代的手性偕硅硼化合物，炔基取代偕硅硼的催化合成仍具挑战（Scheme 1B），原因可能是炔丙基硼稳定性较差、易重排为联烯基硼。
图1. 手性偕硅硼试剂研究现状
南开大学朱守非课题组长期致力于通过催化卡宾对B–H键不对称插入构筑结构多样的手性有机硼化合物（J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 25916; 2024, 146, 9871; 2021, 143, 6401; 2020, 142, 20924; 2020, 142, 12394; 2018, 140, 10663; 2017, 139, 3784; 2013, 135, 14094; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203343; 2021, 60, 24214; Sci. Adv. 2023, 9, eadj2486; CCS Chem. 2021, 3, 1721; ACS Catal. 2022, 12, 10654; 2018, 8, 7351; Chem. Sci. 2023, 14, 9186）。在本工作中，研究团队发展了一类铜/BOX络合物催化的α-炔基-α-硅基卡宾不对称B–H键插入反应，为手性炔丙基偕硅硼这类结构新颖的手性有机双金属试剂提供了有效合成方法（Scheme 1C）。
反应条件优化：
条件实验表明（表1），Cu(I)/手性双噁唑啉体系整体反应效果较好，其中具有边臂效应的大位阻茚骨架配体L5给出最佳收率和对映选择性（entry 1）。THF、MTBE、甲苯及DCE等溶剂效果均不如DCM（entries 6–9）；改用共价型铜盐CuCl（entry 10）或CuSO4（entry 11）均无法得到产物。升温至0 °C时能获得78%的收率和97%的ee值（entry 12）；添加4 Å分子筛可显著改善重复性，且不影响收率和对映选择性（entry 13）。
entry |
variants |
results |
1 |
none |
77% yield, 97% ee |
2 |
L1 instead of L5 |
54% yield, 83% ee |
3 |
L2 instead of L5 |
63% yield, 88% ee |
4 |
L3 instead of L5 |
65% yield, 89% ee |
5 |
L4 instead of L5 |
55% yield, 87% ee |
6 |
THF instead of DCM |
58% yield, 45% ee |
7 |
MTBE instead of DCM |
54% yield, 94% ee |
8 |
toluene instead of DCM |
64% yield, 94% ee |
9 |
DCE instead of DCM |
68% yield, 95% ee |
10 |
CuCl instead of Cu(MeCN)4PF6 |
N.D. |
11 |
CuSO4 instead of Cu(MeCN)4PF6 |
N.D. |
12 |
0 oC instead of -15 oC |
78% yield, 97% ee |
13 |
0 oC instead of -15 oC, 4Å MS added |
78% yield, 97% ee |
表1. 铜催化α-硅基-α-炔基卡宾不对称B–H键插入反应的条件优化
底物范围：
该反应对吡啶上不同取代的硼烷加合物均能很好地适用，但三级胺、膦和氮杂环卡宾衍生的硼烷加合物的反应效果较差。此外，反应对于炔芳基上的多种官能团（如卤素、醚类、稠环以及杂芳环等，3aa-3oa）均表现出良好的耐受性，大多都给出了良好的产率和对映选择性。除了芳炔外，烯炔、烷基炔基和硅基炔基取代的底物也能给出优异的对映选择性（3pa-3xa）。有趣的是，2-苯并呋喃基取代底物未给出目标手性偕硅硼产物3za，而是生成γ-硼化产物3za-γ，这可能是由于2-苯并呋喃基的强共轭给电子效应（强于3-苯并呋喃基）有利于炔基卡宾中间体采取累积烯型共振形式，使硼烷经氢负离子转移/C–B键形成进攻位阻较小的γ位；由于γ位远离金属中心，立体控制较差，仅得到13% ee。
图2. 底物适用性评价
产物转化与应用：
为展示所得手性炔丙基偕硅硼化合物的合成实用性，研究人员进行了放大反应（Scheme 3A）和一系列合成转化（Scheme 3B）。在最优条件下，标准反应成功放大至2.6 mmol，得到64%的收率和97%的ee值。此外，产物3aa可转化为α-炔基硅基硼酸酯、α-炔基硅基醇和α-烯基硅基硼酸酯，并可与多聚甲醛、乙醛酸乙酯发生亲核炔丙基化，立体专一地得到手性联烯醇，且对映选择性均不受影响。
图3. 合成应用
机理研究：
为阐明机理，研究人员开展了控制实验与计算研究。氘代实验和竞争动力学实验表明反应经历了卡宾对B-H键的插入过程，且该过程可能是反应的决速步。DFT计算结果发现S-过渡态能垒比R-路径低7.3 kcal/mol，与主要得到S构型产物相符合。位阻分析表明配体茚骨架与大位阻硅基共同作用屏蔽了硼烷的Re面进攻路径，使其仅从Si面进攻；IGMH分析显示Si面进攻过渡态中存在吡啶环与茚骨架的显著π–π作用，能够稳定过渡态，从而进一步提高产物高对映选择性。
图4. 机理研究与DFT计算
结论：
总之，朱守非、黄明耀研究团队以α-硅基-α-炔基重氮作为卡宾前体，实现了铜催化α-硅基炔基卡宾对B-H键的不对称插入反应，以良好的收率和高对映选择性合成了手性炔丙基偕硅硼试剂，弥补了手性炔丙基偕硅硼合成上的空白。这一条件温和、高效的方法展现出广泛的底物适用性，可兼容芳基、脂肪烷基、脂肪环烷基、不饱和环烷基、硅基以及杂芳基等炔基取代底物。此外，这类手性炔丙基偕硅硼能进行一系列应用转化，在构筑结构复杂手性化合物方面具有潜力。该研究为手性炔丙基偕硅硼的合成建立了坚实平台，进一步拓展了手性有机偕硅硼化合物在合成化学领域的结构多样性与应用潜力。
这一成果近期发表在ACS Catalysis上。南开大学博士邹慧娜和王彰炜为本文的共同第一作者。
论文信息：
Copper Catalyzed Highly Enantioselective B-H Insertion of α-Alkynyl-α-Silyl Carbenes for the Synthesis of Chiral Propargylic gem-Silylboranes
Hui-Na Zou‡, Zhang-Wei Wang‡, Sheng Han, Ming-Yao Huang*, and Shou-Fei Zhu*
ACS Catal. 2026 https://doi.org/10.1021/acscatal.6c05480
‡ (These authors contributed equally)
