Research: Enantioselective B-H insertion of branched α-alkyl carbenes

α-支链烷基卡宾对硼氢键的对映选择性插入反应

摘要

支链型α-烷基Fischer卡宾极易发生重排副反应，因此其不对称转化一直难以实现。本研究以铜为催化剂，成功实现支链型α-烷基卡宾对硼氢键的高对映选择性插入反应，突破了上述瓶颈。通过该反应，可以易得酮类化合物为原料，高效合成多种重要手性药物中间体。该研究表明，通过金属催化剂和反应的合理搭配，精细调控卡宾的电性和转移反应的动力学，大位阻、不稳定的支链烷基取代卡宾也能高效、高选择性的发生转移反应。本研究拓展了卡宾化学的边界，为支链烷基取代卡宾的转移反应提供了新思路。

背景介绍

卡宾作为有机合成中一类重要的活性中间体，具有丰富的反应性。近几十年来，过渡金属催化的引入极大推动了卡宾化学的发展，使其在合成化学、材料科学和药物研究等领域获得了广泛应用。根据金属与卡宾键合方式的不同，金属卡宾可分为Fischer型和Schrock型。在Fischer型卡宾中，金属到卡宾碳的d-π反馈键相对于σ配位作用较弱，使得卡宾碳表现出高亲电性（图1a）。这使得烷基取代的Fischer卡宾极易发生1,2-迁移反应，得到烯烃副产物（图1b）。目前，α-二级烷基Fischer卡宾的转化主要依赖于分子内卡宾迁移途径，而三级烷基取代Fischer卡宾能否参与除α-基团迁移以外的转化尚属未知。此外，α-支链烷基卡宾的转化在反应机制上受到很大限制，几乎仅能通过内球卡宾迁移路径进行，很难实现外球卡宾插入。因此，发展支链α-烷基卡宾的不对称催化转化方法，已成为卡宾化学领域一项亟待解决的重要挑战。

图1. α-支链烷基卡宾的转化

近日南开大学朱守非课题组成功突破了这一限制，使用Cu-双噁唑啉配合物作为催化剂，由芳基烷基酮衍生的支链烷基卡宾能够高效地发生硼氢键插入反应（图1c）。该反应可以优异的产率和对映选择性获得难以合成的芳基烷基硼烷化合物，同时具有反应条件温和、底物适用范围广、官能团耐受性好等显著特点，并已成功应用于多种重要手性药物的简洁合成，展示了很好的应用潜力。

反应条件优化

条件实验表明（表1），双噁唑啉/Cu(I)配合物能够高效催化芳基烷基酮衍生的重氮卡宾前体和3,5-二甲基吡啶硼烷加合物的硼氢键插入反应，给出优异的收率和对映选择性。配体噁唑啉环上的取代基以及季碳上的取代基对反应的对映选择性有显著影响；铜以外的其它金属无法促进目标反应。

表1. α-支链烷基卡宾对硼氢键插入反应优化

底物范围

该反应对链状或环状二级烷基取代的卡宾展现出良好的适用性，大都给出很高的产率和对映选择性，且耐受酰胺、卤素和醚类等官能团（图2）。

图2. α-二级支链烷基卡宾对硼氢键插入反应底物范围

三级烷基取代的重氮底物在标准条件下也能顺利发生反应，大多以高产率和优异的对映选择性给出相应手性硼化合物；一级烷基取代的重氮也能顺利发生反应，延长烷基碳链或引入酯基、酰胺、氰基等高活性官能团依然能获得令人满意的结果（图3）。

图3. α-三级支链烷基卡宾与一级支链烷基卡宾对硼氢键插入反应底物范围

产物转化与应用

本研究所合成的α-支链烷基硼化合物在有机合成和药物化学领域展现出重要的应用潜力（图4）。作者成功实现了一锅法的α-支链频哪醇硼酸酯的克级规模合成，在保持原有对映选择性的同时获得了中等的产率。这些结构独特的硼酸酯能够进行多种转化，实现了C-O、C-N和C-C键的高效构建。以硼氢键插入为关键步，经过简单后续转化，能够顺利得到多种天然产物和药物分子前体，包括Fenvalerate关键前体(+)-12ag，CYP11B2抑制剂及混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）抑制剂前体。并且Fenvalerate前体和MLKL抑制剂前体的合成均可成功放大至克级规模。

图4. α-支链烷基卡宾对硼氢键插入反应应用与转化

机理研究

为探究反应机理，作者开展了控制实验和计算研究（图5）。氘代实验和动力学同位素效应（KIE）表明，B-H插入反应经历一个协同的机制，硼氢键断裂很可能为决速步。在进一步的实验中，作者比较了Cu和Rh生成卡宾的活性差异，发现Cu卡宾稳定性整体高于Rh卡宾且不易发生β-H迁移，这一结果也通过DFT计算得到了验证。为探寻这种反应性显著差异的根源，作者进行了深入的DFT计算研究，确定了对映选择性主要来源于硼氢键插入过渡态中配体噁唑啉环上的芳环和硼烷加合物中吡啶环之间的π-π堆积作用。电荷分解分析（CDA）、LUMO-HOMO能隙分析与扩展过渡态-化学价自然轨道分析（ETS-NOCV）表明：Cu(I)与卡宾碳之间的轨道相互作用主要由σ键（轨道1）和π反馈键（轨道2）主导；相比之下，Rh(II)-卡宾轨道作用中π反馈作用极弱，成键主要依靠σ键维持，这使得Rh卡宾中间体的稳定性远低于Cu(I)卡宾，因此无法完成后续的硼氢键插入反应，而只能给出β-H迁移副产物。

图5. 机理研究与DFT计算

结论

总之，朱守非课题组利用Cu(I)-双噁唑啉配合物催化剂，实现了α-支链烷基卡宾对映选择性对B-H插入反应。该策略能够在温和条件下以高收率和对映选择性合成之前难以获得的手性硼化合物，并在药物分子的高效合成中展现出广泛的应用前景。机理研究表明，Cu(I)-卡宾中间体中d-π反馈键对支链烷基卡宾的稳定起着关键作用，有效规避了大位阻烷基卡宾体系中常见的重排副反应。本研究拓展了卡宾化学的边界，为支链烷基取代卡宾的转移反应提供了新思路。

这一成果近期发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.6c04295），文章的第一作者是南开大学博士研究生张成达。

文章信息：

Enantioselective B-H Insertion of Branched α-Alkyl Carbenes

Cheng-Da Zhang, Chu-Xi Xu, Zhang-Wei Wang, Ming-Yao Huang, Hui-Na Zou, Yu-Tao Zhao, Sheng Han, and Shou-Fei Zhu*

J. Am. Chem. Soc. 2026, DOI: 10.1021/jacs.6c04295